在過去的幾十年里，自由基-自由基交叉偶聯作為一種高效構建化學鍵的直接方式受到研究工作者的廣泛關注。然而，由于反應過程是通過擴散控制，通常會有兩種自偶聯產物和交叉偶聯產物。傳統兩種自由基間選擇性交叉偶聯基于“穩態自由基效應”，即瞬態自由基和穩態自由基間動力學效應。這使得高選擇性自由基交叉偶聯需要對兩種自由基前體進行合理地結構設計和挑選，因而限制了其在實際合成上的應用。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

近年來，金屬/光氧化還原催化為新型自由基化學的發展提供了極好的機會，它使得自由基物種能夠參與非傳統的交叉偶聯反應。例如，這種共催化體系成功的實現了自由基與有機金屬試劑、芳基鹵化物和N-親核試劑選擇性交叉偶聯(圖1b)。然而，通過金屬/光氧化還原共催化策略，實現兩種不同自由基之間的選擇性交叉偶聯仍未充分探索。其中主要的挑戰來自于(1)成功地實現一個金屬中心對兩種自由基依次捕獲，(2)抑制反應過程中擴散控制的自偶聯的競爭途徑。

南京大學謝勁課題組長期致力于羧酸化合物的高效轉化研究（Nat. Commun. 2018, 9, 3517; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312-316; Nat. Commun. 2021, 12, 4637; Nat. Commun. 2020, 11, 3312; CCS Chem. 2021, 3, 2581-2593; Chem. Sci. 2021, 12, 5505-5510; Nat. Commun. 2022, 13, 10; Nat. Commun. 2022, 13, 2432; Chin. J. Catal. 2023, 50, 215-221.）。在前期的光氧化還原催化羧酸化合物脫氧和脫羧研究工作基礎上，該研究團隊利用過渡金屬鎳對于光氧化還原過程中產生的兩種自由基的依次捕獲，突破了傳統“穩態自由基效應”調控自由基-自由基偶聯底物設計的限制，實現了羧酸化合物間的高選擇性自由基交叉偶聯構建C-C鍵。

圖1.研究背景與反應設計

首先，作者選用市售的4-甲基苯甲酸(1a)和環己烷甲酸NHPI酯(2a)作為模型底物開始條件篩選，得到的最優條件為：1 mol% PC-1為光催化劑，5 mol% Ni(DME)Cl₂為金屬催化劑，5 mol% 三吡啶為配體，2.0當量的Ph₃P為O轉移試劑，0.4當量的KHCO₃為堿，丙酮/乙腈 (1:1, 0.05 M) 混合溶劑。在最優條件下，反應以71%的分離收率得到目標產物酮(3)。與三齒配體L1相比雙齒配體(L2-4)反應收率較低。作者認為可能是L1可以和金屬催化劑形成穩定的三配位Ni中間體，從而阻止Ph₃P與Ni的競爭配位。使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑會降低反應的收率。當使用1.0當量1a和1.0當量2a時，產率減少為55%。而當使用2.0當量的2a時，反應的收率僅為29%。其他光催化劑，如4-CzIPN和[Ir(ppy)₂dtbbpy]PF₆被證明在這種轉化中效率相對較低。在不含光催化劑PC-1、Ph₃P或鎳催化劑的條件下，均未檢測到或檢測到微量產物。

[a] Standard conditions: photocatalyst (1 mol%), Ni(DME)Cl₂ (5 mol%), L1 (5 mol%), 1a (0.3 mmol), 2a (0.1 mmol), Ph₃P (2.0 equiv.), KHCO₃ (0.4 equiv.), acetone/MeCN (2 mL, v/v = 1:1, 0.05 M), blue LEDs, ambient temperature, 12 h. [b] Yields were determined by gas chromatography (GC) analysis using dodecane as an internal standard. DMF = N, N-dimethylformamide, n.d. = not detected, DME = 1,2-dimethoxyethane.

圖2.反應條件優化

圖3.芳基甲酸一側底物拓展

在最優條件下，文章對底物范圍進行了細致的探索。首先作者對模板反應進行了5 mmol規模放大反應研究，以73%的分離收率得到產物(3)。在最優條件下，具有給電子取代基(-OMe, -SMe, -OBn, -NHBoc, -^tBu)的芳基甲酸能夠以良好到優秀的收率得到交叉偶聯產物(4-8)。對位是鹵素(9,10)，三氟甲氧基(11)、酯基(12)或三氟甲基(13)缺電子芳基甲酸也可以順利地進行偶聯反應。一系列有用的官能團，如硼酯(14)、醛(15)、縮醛(17)、氰基 (18)等活性官能團在最優反應條件下也能很好的兼容。含有活性羥基(19)的底物在反應過程中也完整保留，說明了該策略較好的官能團耐受性。芳基甲酸的鄰位含有位阻基團也不會影響產物的收率。一些多取代芳基甲酸也能順利的進行反應，以47%-84%的收率得到目標酮化合物(22-26)。例如，合成上有用的多氟芳基結構的底物能夠以47%的收率得到產物(23)。此外，含有有噻吩或吡啶雜環的芳基甲酸也同樣適用于這種脫氧烷基化策略，能夠以中等的收率得到交叉偶聯產物(28-31)。然而，只有芳香羧酸適用于這種酰基烷基偶聯反應。脂肪族羧酸如3-苯基丙酸則無法順利進行轉化，這是可能由于反應中競爭性脫羧過程抑制烷基羧酸脫氧酰基自由基化過程。

圖4. NHPI 酯一側底物拓展

隨后，對NHPI酯的一側底物適用范圍進行了研究，結果總結在圖4中。從市售的羧酸一步合成的NHPI酯都很好地適用于該反應，能夠以中等到良好的分離收率得到結構多樣的酮類化合物。例如，各種脂肪鏈的NHPI酯能夠以59%-67%的產率得到酮類產物(32-38)。該反應也可以以中等的收率得到合成上十分重要的1,5-二羰基化合物(39)。一些含有合成呋喃(42)、氯(44)和末端烯烴(46)等官能團結構的NHPI酯也可以順利的進行反應。極性N-H鍵(48,50)，特別是天然氨基酸 (51)可以在反應過程中很好的兼容。一些常見的藥效基團，如四氫吡喃(52)，哌啶(53)也不會影響反應的收率。其他的富碳環結構，如環己烯(55)、環己酮(56)和4,4-二氟環己烷(57)在反應中也表現出良好的兼容性。當使用三甲基乙酸NHPI酯作為自由基前體時，則無法得到交叉偶聯的產物，反而能夠得到芳基甲酸自偶聯的產物苯偶姻衍生物。文章認為，位阻較大的三級碳自由基難以與金屬鎳催化劑發生自由基氧化加成反應。作者進一步將該方法用于復雜生物活性分子和天然羧酸衍生物的后修飾，構建了一系列結構復雜的酮類化合物。例如，在標準反應條件下，以霉酚酸或膽酸NHPI酯和對甲基苯甲酸為底物，反應以58%和78%的收率得到目標產物(63)和(64)。含有生物活性分子的苯甲酸衍生物(65,66)也同樣很好的適用于該反應。

圖5.脫羧烷基化反應底物拓展

值得注意的是，傳統構建C(sp³)?C(sp³)鍵的方法通常受限于起始原料普適性和穩定性。研究團隊發現在不加三苯基膦的條件下，以烷基羧酸作為底物，可以實現兩種羧酸化合物間的雙脫羧交叉偶聯構建C(sp³)?C(sp³)鍵(圖5)。當使用1-(4-甲氧基)-1-環丙烷羧酸作為底物時，可以一步溫和地合成含有全碳季碳中心的化合物 (68-71)。一級烷基或二級烷基羧酸都能很好的進行這種C(sp³)?C(sp³)偶聯反應，以中等至良好的收率得到產物(72-77)。一些藥物分子如吲哚美辛和瑞格列奈前體，同樣適用于該反應得到后修飾的產物(78,79)。

圖6.機理研究

最后，研究團隊進行了一系列控制實驗確認關鍵反應中間體和反應路徑。通過電子順磁共振實驗成功地捕獲到烷基自由基和酰基自由基(圖6a)。自由基鐘實驗發現環丙基乙酸NHIP酯在反應過程中經歷了一步自由基開環過程，表明在反應中NHPI酯經歷自由基過程(圖6b)。值得注意的是，在沒有金屬催化劑鎳的條件下，外加1,1-二苯乙烯，作者成功的同時分離到了兩種自由基分別自由基加成的產物，這進一步證實了反應過程中酰基自由基和烷基自由基的存在(圖6c)。同時熒光淬滅實驗表明，NHPI酯與激發態光敏劑間的氧化淬滅是光催化循環的起始步。這些結果有力的排除了底物NHPI酯和金屬催化劑鎳之間發生氧化加成的可能性。

圖7.提出可能反應機理

在上述機理研究實驗的基礎上，作者提出了鎳/光氧化還原共催化自由基-自由基交叉偶聯的可能機理。藍光LED照射[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆，生成激發態光催化劑[Ir]*，與NHPI酯發生單電子轉移過程生成烷基自由基86/94和氧化后的[Ir^IV]。然后，Ph₃P或脂肪羧酸將[Ir^IV]還原為初始的光催化劑，并通過脫氧或脫羧過程生成酰基/烷基自由基89/93。86/94烷基自由基和89/93酰基/烷基自由基依次被Ni(I)催化劑捕獲生成Ni(III)中間體，高價Ni(III)中間體經過還原消除得到產物 (3)/(68)和Ni(I)催化劑。

南京大學謝勁課題組報道了一種光/鎳協同催化下羧酸與其衍生物(NHPI酯)間選擇性自由基-自由基交叉偶聯反應。該反應為從市售羧酸中合成結構復雜的酮類化合物和具有全碳季碳中心的分子提供了一條實用的途徑。同時，該策略展現出了較好地底物普適性和出色的官能團容忍性，為溫和條件下構建C(sp²)-C(sp³)或C(sp³)-C(sp³)提供了新方法。這一發現有助與研究人員進一步探索不同自由基間的選擇性交叉偶聯新方法。朱成建教授，李偉鵬助理教授，謝勁教授為該論文的通訊作者，南京大學2021級博士生凌搏為該論文的第一作者。

謝勁教授，化學/化學工程博士生導師，教育部長江學者特聘教授。2017年7月加入南京大學化學化工學院和配位化學國家重點實驗室開展獨立科研工作，2017-2019年任副教授，2019年破格晉升為教授，獲教育部長江學者獎勵計劃特聘教授(2023)、國家基金委優秀青年基金(2021)、江蘇省杰出青年基金(2019)、江蘇省雙創人才計劃(2019)、中組部第十四批海外高層次人才計劃(2017)等。研究方向為金屬有機化學、自由基化學與戰略有機新材料，通過分子構筑新概念和新策略的發展與創新，跨學科解決科學領域中存在的重大挑戰。目前已在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Nat. Chem., Nat. Catal., Nat. Synth., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等國際著名學術期刊發表論文100余篇，被引7000余次；申請專利23項，授權國際專利1項，中國專利18項。研究成果多次被Nat. Catal., Synform, Synfacts等亮點介紹，Angew. Chem.在“Author Profile”專欄進行了人物專訪介紹(ACIE 2020,59,21277)。現受邀擔任國際學術期刊Gold Bulletin和Frontiers in Chemistry的副主編; Science China Chemistry、Chinese Journal of Chemistry、Heteroatom Chemistry、《合成化學》、《有機化學》和Chemical Synthesis等期刊（青年）編委。