（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有取代環(huán)丁烷單元的化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子等中，例如抗病毒藥物Lobucavir（1）、激酶抑制劑（2）、大麻素（3）、Welwitindolinone A isonitrile（4）、Arnamial（5）和Scopeusicide A（6）（Figure 1A）。目前，通過使用含有環(huán)丁烷單元的原料或環(huán)加成反應是引入環(huán)丁烷的常用方法。最近，化學家們開發(fā)了幾種優(yōu)雅的引入環(huán)丁烷的方法。其中，光化學[2+2]環(huán)加成是最常見的方法，其利用原位生成的光激發(fā)中間體。然而，利用這些中間體進行區(qū)域和立體選擇性的分子間反應極具難度，常需使用專門的試劑或催化劑。因此，合成具有多個手性中心的高度官能團化環(huán)丁烷的新方法，仍有待進一步的探索。此外，利用張力促進策略也是合成高度官能團化環(huán)丁烷的有效方法（Figure 1B）。例如，芳炔（7a和7b）、非芳香族環(huán)炔烴（7c和7d）是一種高度反應性中間體，易參與[2+2]環(huán)加成反應。然而，對于張力環(huán)狀聯(lián)烯（8）參與的環(huán)加成反應，目前卻較少有相關(guān)的研究報道。近日，美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的Neil K. Garg課題組報道了一種張力誘導環(huán)狀聯(lián)烯的[2+2]環(huán)加反應，合成了一系列高度取代的環(huán)丁烷衍生物（Figure 1C）。其中，通過氟介導的硅基三氟甲磺酸酯9的1,2-消除生成的環(huán)狀聯(lián)烯8，其可與高度取代的烯烴10發(fā)生環(huán)加成反應，生成高度官能團化的環(huán)加合物11，一步形成兩個新的C?C鍵。此外，通過選擇不同的捕獲劑，可獲得含有雜原子、稠環(huán)、連續(xù)手性中心、螺環(huán)和季碳中心的復雜骨架。并且，該策略無需使用金屬、Lewis酸或Br?nsted酸催化劑，也不需要導向或輔助基團。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以氧雜聯(lián)烯13為模型底物，對烯烴的底物范圍進行了擴展（Figure 2）。非活化環(huán)外烯烴（16），可以42%的收率得到環(huán)加成產(chǎn)物17。含有α,β-不飽和內(nèi)酯的缺電子烯烴（18），可以85%的收率得到產(chǎn)物19，dr為4.3:1。含有雜原子的富電子烯烴（20、22和24），也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物21、23和25，收率為53-93%，dr為1.2:1-17:1。苯乙烯衍生物（26），也是合適的底物，可以94%的收率得到產(chǎn)物27，dr為2.8:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者對雙烯胺底物的范圍進行了擴展（Figure 3）。通過對反應條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，Bu₄NOTf可以提高氟離子在有機溶劑中的溶解度，有利于反應的進行。N-Ts與N-Boc取代的雙烯胺底物（24和30），均可順利進行反應，可獲得相應的產(chǎn)物25（收率為83%，dr為17:1）和31（收率為82%，dr為15:1）。四氫氮雜?衍生物（32），可以88%的收率得到產(chǎn)物33，dr為10:1。含有取代的二烯胺底物（34和36），可獲得相應的產(chǎn)物35（收率為72%，dr為2.2:1）和37（收率為81%，dr>19:1）。值得注意的是，產(chǎn)物35具有三個連續(xù)的手性中心。碘取代的底物（38），可以78%的收率得到產(chǎn)物39，dr為18:1。含有偕-二甲基取代的底物（40），可以85%的收率得到產(chǎn)物41，dr為1.5:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(雜)芳基取代的烯烴的底物范圍進行了擴展（Figure 4）。苯乙烯衍生物（26），可以80%的收率得到產(chǎn)物27，dr為4.0:1。具有六元雜環(huán)的底物（46和48），可獲得相應的產(chǎn)物47（收率為86%，dr為7.2:1）和49（收率為90%，dr為7.1:1）。多環(huán)取代的底物50，可以86%的收率得到產(chǎn)物51，dr為15:1。三或四取代烯烴底物（52、54、56和58），也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物53、55、57和59，收率為46-85%，dr為1.0:1-5.9:1。其中，產(chǎn)物53具有三個連續(xù)的手性中心，產(chǎn)物55、57和59具有相鄰的季碳中心。含有偕-二甲基單元的吡啶基取代的烯烴底物（60），可以82%的收率得到產(chǎn)物61，dr>19:1，其結(jié)構(gòu)通過X-射線晶體學進行了驗證。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者還對碳環(huán)聯(lián)烯的底物范圍進行了擴展（Figure 5）。硅基三氟甲磺酸酯衍生物（62和65）在CsF/MeCN條件下，可分別生成六元環(huán)中間體（63）與七元環(huán)中間體（66），通過進一步的反應，可獲得相應的產(chǎn)物64（收率為75%，dr為7.1:1）和67（收率為24%，dr為5.9:1）。然而，對于較小的五元環(huán)底物，未能有效的進行反應。

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此外，作者對產(chǎn)物的熱異構(gòu)化進行了研究（Figure 6）。研究結(jié)果表明，該異構(gòu)化可能通過C6和C4′之間張力鍵的熱均裂發(fā)生（見底物25），然后是自由基重組，最終達到兩種異構(gòu)體之間的熱力學平衡。并且，在上述環(huán)狀聯(lián)烯的[2+2]捕獲反應中觀察到的選擇性，反映了產(chǎn)物的動力學分布。

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最后，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 7）。首先，化合物68與38在上述標準條件下反應，可以82%的收率得到環(huán)加合物70，dr>19:1。化合物70在DBU/MeNO₂條件下反應，可以52%的收率得到具有四個連續(xù)手性中心的化合物71，dr>19:1。化合物70可與硼試劑72在Pd(PPh₃)₂Cl₂/K₂CO₃條件下進行偶聯(lián)反應，可以32%的收率得到化合物73。其次，化合物74與76在上述標準條件下反應，可以43%的收率得到環(huán)加合物77。化合物77在m-CPBA條件下進行環(huán)氧化反應，可以47%的收率得到具有四個小環(huán)與三個連續(xù)手性中心的化合物78，dr>19:1。此外，化合物12與79在上述標準條件下反應，可以84%的收率得到環(huán)加合物80，dr為13:1。化合物80與肟化合物81在NaHCO₃/EtOAc條件下進行（3+2）環(huán)加成反應，可以33%的收率得到具有五個連續(xù)手性中心的化合物82，dr>19:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）