模塊化合成是現(xiàn)代有機(jī)合成的重要理念，先平行合成一系列結(jié)構(gòu)明確的小分子“構(gòu)建單元”，再像搭積木一樣將它們高效、可預(yù)測(cè)地組裝成復(fù)雜目標(biāo)分子。有機(jī)硼試劑因其制備簡(jiǎn)便、穩(wěn)定性高、反應(yīng)多樣，成為模塊化合成的理想工具。Burke利用雙功能MIDA硼酸鹽(MIDA = N-甲基亞氨基二乙酸酯)的Suzuki-Miyaura反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)富含C(sp²)分子的模塊化合成（圖1a），這項(xiàng)工作也被擴(kuò)展為一個(gè)自動(dòng)化的“分子打印機(jī)”，能夠制備數(shù)百種不同的目標(biāo)分子。雖然Burke、Suginome、Aggarwal等人已在C(sp²)–C(sp²)偶聯(lián)和C(sp³)鏈擴(kuò)展方面取得重要進(jìn)展，但C(sp³)–C(sp³)鍵的立體特異性構(gòu)建仍極具挑戰(zhàn)。

圖1. 背景介紹及本文的工作（圖片來(lái)源：Nature）

本文中，James P. Morken教授課題組介紹了一種立體專一性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)的方法，其通過(guò)不可逆地活化仲烷基硼酸酯，隨后與一個(gè)非活化的脂肪族親電試劑進(jìn)行偶聯(lián)（圖1b）來(lái)實(shí)現(xiàn)。由于活化是不可逆的，并且在加入親電試劑之前完成，這種交叉偶聯(lián)模式為模塊化和迭代合成提供了另一種途徑（圖1c）。活化后，將活化的硼酸酯與含有B(pin)的親電試劑進(jìn)行化學(xué)選擇性偶聯(lián)，將生成一個(gè)含有硼的新片段，為下一輪活化和偶聯(lián)做好準(zhǔn)備。該方法可以在合成過(guò)程中使用大的、具有多樣化官能團(tuán)的構(gòu)建模塊，最終實(shí)現(xiàn)復(fù)雜目標(biāo)的簡(jiǎn)短合成。 

在上述合成策略中，形成C(sp³)-C(sp³)鍵所需的交叉偶聯(lián)仍然是有機(jī)合成中的重大挑戰(zhàn)。盡管在外消旋親核試劑和親電試劑之間對(duì)映匯聚式偶聯(lián)的開(kāi)發(fā)方面已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展（圖2a），但當(dāng)?shù)孜镌谇笆中苑磻?yīng)中心帶有相似的取代基（R¹和R²）時(shí)，要實(shí)現(xiàn)高選擇性仍然罕見(jiàn)，從而限制了這些反應(yīng)的底物范圍。對(duì)映專一性交叉偶聯(lián)提供了一種替代方法：只要能夠獲得富含對(duì)映體富集的起始原料，并且轉(zhuǎn)化是立體專一的，那么最終產(chǎn)物的立體化學(xué)就可以預(yù)先確定。用叔丁基鋰活化對(duì)映體富集的硼酸酯形成的四配位硼“ate”絡(luò)合物，可以通過(guò)立體專一的轉(zhuǎn)金屬化與銅和鋅鹽反應(yīng)，從而能夠與一系列高反應(yīng)活性親電試劑（烯丙基、炔丙基、酰基等）進(jìn)行偶聯(lián)。作者認(rèn)為，如果硼酸酯能夠與非活化的脂肪族親電試劑偶聯(lián)，特別是當(dāng)該親電試劑含有另一個(gè)硼酸酯時(shí)，烷基鋰活化方法可能有助于模塊化合成。本文中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，實(shí)現(xiàn)了一種銅-乙炔絡(luò)合物通過(guò)催化對(duì)映體富集的仲硼酸酯與未官能化烷基親電試劑之間的C(sp³)-C(sp³)偶聯(lián)，并且可用在復(fù)雜分子合成中。化學(xué)加，加你更精彩。

對(duì)C(sp³)-C(sp³)偶聯(lián)反應(yīng)的研究采用了叔丁基鋰活化的仲烷基硼酸酯1，該化合物可方便地制備為固體材料，在惰性氣氛下儲(chǔ)存>6個(gè)月不會(huì)降解（圖2b）。在25 °C下，底物1、CuCN和CH₃I反應(yīng)，以80%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物2。最終確定，銅-乙炔絡(luò)合物與烷基對(duì)三氟甲基苯磺酸酯(OTs_F)親電試劑具有良好的反應(yīng)活性，即使反應(yīng)中使用20 mol%的銅絡(luò)合物。在這些絡(luò)合物中，三異丙基硅基乙炔基配體提供了優(yōu)異的反應(yīng)活性（圖2e），推測(cè)是因?yàn)榕潴w骨架的位阻抑制了已知的通過(guò)橋連π絡(luò)合物進(jìn)行的催化劑寡聚化。

圖2. 催化C-C鍵形成方法及立體特異性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的開(kāi)發(fā)（圖片來(lái)源：Nature）

為了確定上述銅催化偶聯(lián)是否通過(guò)與其他銅基反應(yīng)相似的機(jī)制進(jìn)行，作者考察了該過(guò)程的立體專一性。如圖2e所示，硼“ate”絡(luò)合物1與親電試劑5之間的反應(yīng)，在親核試劑方面表現(xiàn)出高水平的立體專一性（構(gòu)型保持>99%），這表明了類似于其他銅催化反應(yīng)的“內(nèi)球”轉(zhuǎn)金屬化機(jī)制。控制實(shí)驗(yàn)結(jié)合上文觀察到的碘甲烷的偶聯(lián)能力，該反應(yīng)按照?qǐng)D2g所示的過(guò)程進(jìn)行。原位生成的炔基銅絡(luò)合物A與活化的硼酸酯發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成B，然后與推測(cè)是原位生成的碘代烷烴衍生物的親電試劑偶聯(lián)。碘代烷烴的生成很可能發(fā)生在磺酸酯被取代時(shí)伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，因此觀察到的親電試劑反應(yīng)凈構(gòu)型保持是雙重翻轉(zhuǎn)的結(jié)果。立體專一性的明顯缺失，推測(cè)是由于反應(yīng)過(guò)程中已知的碘代烷烴與游離碘化物的退行性S_N2反應(yīng)所致。通過(guò)DFT計(jì)算了一條從假設(shè)的甲基(炔基)銅酸鹽（C）和碘乙烷生成烷基化產(chǎn)物的途徑（圖2h）。與Nakamura的計(jì)算一致，發(fā)現(xiàn)一當(dāng)量的碘化鋰促進(jìn)了該反應(yīng)，它在一個(gè)涉及銅中心(D)但不經(jīng)過(guò)離散Cu(III)中間體的直接取代反應(yīng)中活化親電試劑，而這種Cu(III)中間體在其他Cu(I)與鹵代烷的反應(yīng)中已被檢測(cè)到。這種與已知反應(yīng)性的微妙偏離可能源于炔基配體的π-酸性，其足以降低還原消除的能壘，使得該步驟與氧化加成的發(fā)生同步進(jìn)行。

在研究催化偶聯(lián)的范圍時(shí)（圖3），發(fā)現(xiàn)多種活化的仲烷基硼酸酯都能參與反應(yīng)。該反應(yīng)也能耐受吡啶基團(tuán)（17），這對(duì)藥物合成具有重要意義。反應(yīng)在包含β-和γ-支鏈的硼酸酯（15,16）中也能良好進(jìn)行，以中等產(chǎn)率和高立體專一性提供產(chǎn)物。最引人注目的例子是化合物22的構(gòu)建：由于缺乏近端導(dǎo)向基團(tuán)，該化合物難以通過(guò)手性匯聚偶聯(lián)反應(yīng)制備。然而，通過(guò)當(dāng)前的方法，可以以高立體專一性（ds>20:1）和高產(chǎn)率（81%）獲得該產(chǎn)物，為烷基化碳環(huán)化合物提供了一種有用的方法。該反應(yīng)還顯示出對(duì)親電試劑中一系列官能團(tuán)的耐受性，包括烯烴（25）、保護(hù)的炔烴（26）、烷基氯化物和氟化物（27，28）、芳基氯化物（29）和噻吩（30）。與使用格氏試劑的既定S_N2型反應(yīng)相比，這些反應(yīng)條件更溫和，并且與堿敏感官能團(tuán)（如酯、腈和環(huán)氧化物）兼容（34-36）。與β-支鏈親電試劑的偶聯(lián)存在挑戰(zhàn)，可能是由于位阻。為了解決這個(gè)問(wèn)題（31，32），炔化物配體被芳基（衍生自PhLi）取代，后者是更強(qiáng)的σ供體。該反應(yīng)對(duì)未活化的硼酸酯（Bpin）官能團(tuán)表現(xiàn)出惰性，這為迭代合成策略開(kāi)辟了可能性，通過(guò)化學(xué)選擇性偶聯(lián)，從含有末端Bpin官能團(tuán)的片段構(gòu)建復(fù)雜的分子。

圖3. Cu催化的硼酸酯烷基-烷基交叉偶聯(lián)的范圍（圖片來(lái)源：Nature）

為了展示該反應(yīng)在復(fù)雜分子模塊化合成中的潛力，如圖4a所示，從易于獲得的Bpin官能化片段44開(kāi)始，與叔丁基鋰反應(yīng)得到活化的硼酸酯絡(luò)合物，然后與另一個(gè)Bpin功能化親電試劑進(jìn)行立體專一性偶聯(lián)，得到含有C(sp³)-C(sp³)鍵的片段。然后重復(fù)這個(gè)序列，得到含有四個(gè)C-C鍵的低聚物（47），證明了該方法的迭代潛力。接下來(lái)，展示了該反應(yīng)如何在兩個(gè)具有挑戰(zhàn)性的天然產(chǎn)物合成中實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵的C-C鍵構(gòu)建。對(duì)于fluvirucinine A₁的碳骨架合成，從仲烷基硼酸酯（48）開(kāi)始，它與親電試劑5偶聯(lián)得到49。末端烯烴然后通過(guò)一鍋兩步凈硼氫化反應(yīng)進(jìn)行硼化，得到50。與51偶聯(lián)得到中間體52，其包含構(gòu)建該天然產(chǎn)物所需的整個(gè)碳鏈和手性元素。對(duì)于(-)-spongidepsin的合成，從仲烷基硼酸酯53開(kāi)始，與含有遠(yuǎn)端硼酸酯的烷基親電試劑（54）偶聯(lián)得到55。單碳同系化和硼酸酯的氧化得到56，其通過(guò)與57形成酰胺鍵、選擇性脫除硅醚保護(hù)、內(nèi)酯化和脫炔基保護(hù)轉(zhuǎn)化為spongidepsin。

圖4. 立體特異性烷基-烷基交叉偶聯(lián)在化學(xué)合成中的應(yīng)用（圖片來(lái)源：Nature）

James P. Morken教授課題組首次實(shí)現(xiàn)了銅催化的、手性仲烷基硼酸酯與非活化烷基親電試劑之間的立體專一性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的空白，為烷基-烷基鍵的立體可控構(gòu)建提供了全新工具，為復(fù)雜分子的合成提供了高效的模塊化和迭代方法。本文巧妙地將硼化學(xué)的模塊化優(yōu)勢(shì)與銅催化的獨(dú)特反應(yīng)性相結(jié)合，成功打通了立體專一性烷基-烷基偶聯(lián)的關(guān)鍵路徑，為高效、精準(zhǔn)地合成具有挑戰(zhàn)性的手性分子打開(kāi)了新的大門(mén)。