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有機化學家正在努力用最少的步驟合成復雜分子，開發新方法并培養未來的藥物化學家。但這一領域正面臨嚴峻挑戰。
來源：MindDance
作者：Nina Notman（原載《Chemistry World》2026年）
"我進入這個領域是因為讀了Stuart Warren寫的關于逆合成分析的書。它寫得如此優美，讓我愛上了全合成化學。"瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的Jieping Zhu教授解釋道。他所指的書是《Organic Synthesis: The Disconnection Approach》，該書概述了如何通過從目標分子的結構圖出發，逐一想象斷開化學鍵，直到找到易于獲得的起始原料，從而規劃合成路線。這就像看著一個精美的婚禮蛋糕，試圖弄清楚需要什么原料和工藝才能復制它。
逆合成分析的概念最初由E.J. Corey在20世紀60年代正式提出。自那時起，有機化學家們就一直在團隊會議上爭論合成目標分子的最佳斷鍵方式。
天然產物是由生物體產生的代謝物，與酶和蛋白質相比，它們是相對較小的分子，但具有極其多樣化的結構，通常是三維且非常復雜的。
"天然產物往往具有多環結構，有很多立體化學特征。"美國加州理工學院的Sarah Reisman教授說。復雜的小分子理論上可以通過無數種方式解構，但要將其中一種轉化為正向可行的合成路線，需要強大的問題解決能力和豐富的創造力。天然產物化學家經常被比作規劃登頂最佳路線的登山者。
化學家們嘗試在實驗室合成天然產物已有約兩個世紀——尿素是1828年首次合成的。結構確證是嘗試全合成的一個原因，特別是在早期。
"大多數產生這些分子的生物體只能生產極少量的產物。"美國加州勞倫斯伯克利國家實驗室的Nigel Mouncey解釋說，這使得闡明它們的結構變得具有挑戰性，在現代光譜和X射線晶體學技術出現之前更是如此。通過在實驗室中合成假定結構的化合物樣品，并將其分析數據與天然化合物的數據進行比較，可以確認或糾正其結構。化學家在全合成項目中仍然時常發現長期假定結構中的錯誤，尤其是在立體中心方面。
進行全合成還為科學家提供了足夠的分子來研究其生物功能和潛在的藥用特性。"這些分子不是隨機的——它們是數百萬年進化的結果，由自然設計來以令人難以置信的精確度執行生物過程。"中國北京國家生物科學研究所的Chao Li說。
據估計，目前在歐盟和美國批準的約50%的藥物要么是天然產物，要么是其衍生物。其中包括：
伏環孢素衍生自真菌天然產物，被批準用作免疫抑制劑
學術界參與全合成項目的另一個常見原因是培訓下一代藥物化學家。"如果你與任何制藥公司交談，他們最想雇用的人就是那些接受過全合成藝術培訓的人。"加州拉霍亞斯克里普斯研究所的Phil Baran說。
原因之一是在這類工作中培養的問題解決能力，另一個原因是獲得的廣泛經驗——全合成中的每一步通常需要不同類型的化學。"在天然產物合成中，學生有機會體驗許多不同種類的有機反應。"中國科學院上海有機化學研究所的Jinghan Gui解釋道。
然而，對于許多有機化學家來說，全合成的主要吸引力是有機會為合成化學工具箱添加更多工具。在20世紀的大部分時間里，重點是成為第一個制造目標分子的人。近幾十年來，目標已演變為嘗試使用最短路線制造復雜分子。
回到登山者的比喻，有機化學家不再一定要成為第一個登頂的人，而是努力成為最快的、使用最少步驟的人。
"目標應該是一種有機合成，在這種合成中你只制造骨架鍵，而不做其他任何事情。"Baran說。這意味著一條路線，其中每個反應都在分子上構建一個或兩個仍然存在于最終產物中的鍵，不需要繞道（例如保護基團）。"要實現這一點，需要從業者成為發明家。"他解釋道。
"制造復雜分子的愿望提供了開發新反應和策略的靈感。"英國圣安德魯斯大學的Rebecca Goss說，"這就像開發新技術為攀登珠穆朗瑪峰做準備。開發新合成方法的靈感、繆斯，就是能夠在山上邁出更大步伐的潛力。"
Baran強調了這些技術發展的重要性："這些方法作為提出天然產物創新路線的結果而產生，通常會進入人們用于設計和發明新藥物的方法組合中。"
新工具可以有多種形式。Baran實驗室最喜歡的類別是自由基交叉偶聯反應。自由基逆合成是一種不太常見的分子斷鍵思考方式，不同于極性鍵分析。
"我們都被教導如何通過為官能團分配δ+和δ-部分電荷，然后在它們之間斷開來制造分子。"Baran說。使用自由基交叉偶聯可以進行獨特的斷鍵，并能夠快速獲得復雜的三維分子基序。
2025年3月，Baran報告稱磺酰肼可用于通過自由基途徑鍛造各種碳-碳鍵。8月，他展示了其在石房蛤毒素合成中的效用——這是一種制藥行業感興趣的強效貝類神經毒素。使用這種方法，他的小組在不到10步內制造了石房蛤毒素及相關天然產物。
Gui小組也在探索自由基反應在全合成中的潛力。2024年2月，該小組報告了首次實驗室合成曲孢甾體A和B，分別從市售的麥角甾醇出發，用15步和14步完成。這些合成包含幾個自由基化學步驟，包括環氧化物的非對映選擇性自由基還原，以安裝一個具有挑戰性的立體中心。
"早期嘗試這種轉化時產生了與天然產物相反的手性中心。我們花了一年多時間才解決這個問題。"Gui說，"這是我們做過的最具挑戰性的項目之一。"
中國陜西西北農林科技大學的Hong-Dong Hao也在尋求使用不常見的斷鍵類型。2024年12月，他的小組報告了海洋環匹烷類化合物四環骨架（一個六元環和三個五元環）的構建，關鍵步驟包括金催化的Nazarov環化和Pauson-Khand反應。
Hao完成了conidiogenones C和K以及12-羥基conidiogenone C的不對稱合成，每個約20步。他還與北京大學的Houhua Li合作，表明這些分子具有抗炎活性。"Nazarov環化反應在幾種底物上都能順利進行，這是一種使用逆合成分析不明顯的斷鍵方式。"Hao說。
簡潔性是其他天然產物化學家的關鍵目標。Zhu實驗室將許多教科書反應以多米諾（也稱為級聯）序列方式組合在一起，快速構建復雜基序。這些反應在單一反應器中進行，無需分離或純化任何中間體。
2025年10月，Zhu報告了一個多米諾反應用于(+)-punctaporonin U的首次對映選擇性全合成，這是一種存在于包括大麻在內的眾多植物中的化合物。它具有籠狀基序，包含五個環、兩個橋和八個立體中心，團隊從環戊二烯出發用11步創造了它。
多米諾序列是Michael加成、羥醛反應，然后是溴化，以制造融合的五元和七元環。"這是使用傳統教科書反應的非常簡單的策略，但當組合使用時，它們使我們能夠構建這種非常籠狀的結構。"Zhu說。
多米諾反應也可以使用生物學的催化劑：酶級聯可以像工廠裝配線一樣將分子從一個傳遞到另一個。這種方法在合成分子家族時特別強大。
"我們可以使用合成生物學構建出廣泛的化合物家族，而且做得非常快。"Mouncey說。
Goss實驗室正在使用酶以不同的方式訪問衍生物家族——通過精確編輯完整的天然產物結構。"我們不是改變核心結構。"她說。她的實驗室使用鹵素酶選擇性地用鹵素原子替換分子外圍的一個或多個特定氫。
"這些酶可以精確地將碳-氫基團轉化為碳-氯、碳-溴或碳-碘。"她說。2025年10月，她報告了使用來自鹽水奶酪的鹵素酶區域選擇性鹵化具有藥用價值的雜環，包括喹啉、異喹啉、苯基吡唑和黃酮類化合物。
由于鹵素具有反應性，這些可以輕易地被各種官能團取代到這些分子的外圍。"當涉及到用什么替換鹵素時，你只受化學家想象力的限制。"Goss解釋道。
斯克里普斯研究所的Dale Boger正在使用化學快速獲得大量天然產物衍生物以進行生物測試。"我們設計的合成在后期可以使用一個通用中間體來獲得一系列結構相關的化合物。"他說。
Boger展示這種方法的分子包括抗生素萬古霉素，由土壤細菌東方放線菌產生。他一直在研究修飾這種結構超過十年。他目前的版本在萬古霉素結合口袋中改變了單個原子，使其對耐萬古霉素的細菌有活性，同時保持對萬古霉素敏感細菌（如MRSA）的活性。
它還有兩個外圍修飾，引入了天然產物所不具備的兩種作用機制。"最終，該分子具有三種獨立且協同的作用機制，其中只有一種體現在天然產物中。這表明細菌幾乎不可能對這種抗生素產生耐藥性。"Boger說。
Li實驗室也在努力通過后期化學修飾來增強天然抗生素。2024年9月，該實驗室報告了kibdelomycin的合成和結構優化，該分子來自Kibdelosporangium細菌。
這種分子此前曾被默克公司探索作為潛在的廣譜抗生素。"該化合物沒有進入臨床試驗，默克科學家指出，結構修飾對于改善其類藥性質至關重要。"Li說。他的實驗室接受了這個挑戰，對天然結構進行了許多后期修飾。"我們獲得了一種改進的類似物，具有更強的抗菌效力和更低的毒性——一個有前景的先導化合物。"Li解釋道。
用于實現天然產物合成的AI工具目前正在被密集探索。計算機在20世紀60年代首次被Corey用于幫助逆合成路線規劃，但盡管取得了重大進展，這種方法仍然不適合像天然產物這樣的復雜分子。
"我們在使用計算機軟件進行逆合成方面越來越好，但算法至少現在仍然依賴于過去已建立的化學。"Reisman說，"而我們非常有興趣將合成用作開發新化學的動力。"
Baran表示同意。"這里要記住的關鍵是，這個領域仍然具有很高的藝術成分。藝術需要靈魂，而我還不知道有任何算法可以編碼意識或靈魂。"
但是，雖然規劃復雜分子合成路線所需的創造力目前仍然是人類的屬性，但AI開始發揮支持作用。Reisman是美國國家科學基金會計算機輔助合成中心的成員，該中心匯集了合成化學家和數據科學家，幫助AI在有機合成中找到自己的位置。
"重要的是我們學會如何利用計算工具來促進人類創造力。"她說。2025年2月，Reisman報告了訓練機器學習模型來預測含有多個表面上具有相似反應性位點的復雜分子中碳-氫官能化反應的位點選擇性。
這樣做的能力可以防止化學家在漫長合成過程中走到一半，然后意識到特定步驟所需的位點選擇性無法實現。"這個想法是我們如何采用數據驅動的方法來降低合成挑戰步驟的風險。"她說。
在論文中，她描述了使用精選的文獻反應來訓練機器學習模型，然后能夠外推已發表的信息，對復雜分子中哪個碳-氫基團將發生氧化和硼化作出準確預測。她的小組報告說，這種方法比基于隨機選擇的大量文獻反應進行預測更成功。
斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi也在使用計算機來消除全合成中的猜測。2025年2月，他報告了一個量子力學和統計建模補丁，以提高現有計算機輔助合成規劃軟件的有效性，并展示了其在合成25種天然存在的印防己毒素類化合物中的效用。這個分子家族已在不同的植物物種中發現，其中一些已知與哺乳動物神經系統中的離子通道結合。
Shenvi的小組在遇到問題后創建了這個補丁——他們試圖重新使用為達到印防己毒素而開發的合成路線模板來制造同一家族中的其他分子。"這種情況經常發生。你遇到無法解釋的反應性。"他說，"然后它變成了這樣一種練習：向分子投擲除了廚房水槽之外的所有東西，試圖讓它做你想做的事情。"
計算機輔助合成規劃軟件假設文獻中的化學反應可以用作模板，以假設數百萬或數十億類似反應的反應性。"這不起作用，因為這些是量子世界的紙筆近似。"他解釋道，"逆合成計算工具問題的解決方案是與量子力學計算有一些接口。"
使用該補丁，Shenvi生成了制造計算機輔助合成規劃器建議的各種路線所需中間體的虛擬庫，并預測哪些最容易制造。"我們使用計算工具來確定哪條路線最好，因此試圖最小化隨機實驗。"他說。
從表面上看，天然產物合成領域似乎正在蓬勃發展。當你考慮到制藥行業目前對使用復雜分子作為藥物靈感重新產生興趣時，這一點尤其正確——此前很長一段時間，制藥業使用簡單化合物庫的高通量篩選作為起點。
"我從根本上看到制藥業向更復雜的設計化合物轉變，這些化合物的sp3碳含量更豐富。"Reisman說。
但在表面之下，人們對該領域的健康狀況有一些重大擔憂。其中大部分是由于近幾十年來全球資金格局的變化，許多人說英國是受打擊最嚴重的國家之一。
"我看到大型研究小組退出英國或在英國退休而沒有替代者，因為這里沒有對全合成的大力支持。"Goss說。
"我用英國作為負面例子，說明當你過度依賴工業支持研究生培訓來抵消聯邦資助的變化時會發生什么。"Reisman說，"那些由工業贊助的研究協議往往不是針對天然產物合成的。"
制藥行業由于項目時間表較短而偏愛方法學，Reisman解釋道，并補充說這是違反直覺的，因為他們更喜歡雇用接受過全合成藝術培訓的員工。
近年來，中國在這一趨勢中逆勢而上，擁有一個不斷增長和繁榮的全合成化學社區。"在過去十年中，中國的主要人才計劃和對基礎研究的大量投資無疑促進了這種增長。"Li說。
但情況正在發生變化。"中國的研究經費現在越來越多地投向新興或更應用的領域，而對全合成等傳統學科的支持相對下降了。"他補充道。"在中國，對于天然產物合成來說，現在獲得足夠的研究資金也非常具有挑戰性。"Gui同意道。
當今衡量學術表現的方式是年輕化學家選擇從事全合成項目的人數越來越少的另一個原因。"不發表就滅亡"的文化與一個時間線長、產生的論文少于其方法學對應物的領域不兼容。
"我們用于終身教職和晉升等事情的指標很大程度上基于發表數量。這阻止了人們戰略性地想要進入合成領域，因為我們傾向于發表更少的論文。"Reisman說。
"這是一系列不幸因素的匯合，從資助者希望支持產生大量論文的項目，到大學更愿意雇用擁有廣泛發表記錄的人，而天然產物合成不適合像方法學開發那樣快速發表。"Baran說。
很難想象有機化學家會完全停止從事全合成項目，但現實是，除非資金狀況和學術招聘指標發生變化，否則這些項目的數量將繼續減少。
當你考慮到這項工作在培訓藥物化學家、為他們提供工具和靈感以構建未來藥物方面的作用時，這應該是全人類的巨大關切。
本文作者Nina Notman是英國索爾茲伯里的科學作家
主圖由圣安德魯斯大學Edward Broughton提供，特別感謝Sunil Sharma、Jacob Peatfield-Muter、Piyasiri Chueakwon和Rosemary Lynch
原文鏈接：Chemistry World - The Future of Total Synthesis
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